南航A380曾执飞多条国内外航线，但目前其全部退役，仅外航在中国运营A380航线。
南航A380曾执飞多条国际航线，包括广州直飞洛杉矶的CZ327/CZ328航班，这是连接中国与美国西海岸的重要航线。此外，南航还利用A380运营往返悉尼和墨尔本的中澳航线，为中澳之间的商务和旅游往来提供了充足的运力支持。在季节性航线方面，南航曾开通广州至基督城的航线，满足特定季节的旅游需求。
在国内航线方面，南航A380也有过广泛的布局。2021年，南航曾使用A380执飞北京-广州的CZ3000/CZ3999/CZ3099/CZ3104航班，以及深圳-北京的CZ3191/CZ3192航班。这些航线连接了中国的主要经济中心，为旅客提供了更加舒适和便捷的出行选择。
截至2025年7月，南航的A380已全部退役。目前，南航仅保留北京大兴至广州的国内定期航班，但已不再使用A380机型。在国际航线方面，南航仍保留广州至洛杉矶的航线，但同样不再使用A380。目前，在中国运营A380航线的主要是外航，如阿联酋航空。阿联酋航空使用A380运营迪拜至北京、上海、广州的航线，为旅客提供了豪华的飞行体验。
