经历上次德雷克爵士的宝藏事件后，内森得到了一段宁静的时光，在热带岛屿的阳光下，他享受着生活。然而，好友哈利·福林的出现打破了这份宁静。福林带来了一个主顾的邀请，愿意出高价寻找某件古物。内森虽然有些犹豫，但得知古物位于伊斯坦布尔王宫博物馆后，他最终被说服。同行的还有身穿红衣的神秘女子克洛伊·弗雷泽。他们此行的目标是一盏看似普通却与马可波罗船队宝藏有关的玉制油灯。回到旅馆，内森与克洛伊的意外相认让福林的计划变得更加复杂。三人决定利用福林获得更深入的宝藏信息，然后坦白合作，最终均分宝藏。计划似乎顺利进行，直到行动之夜。内森、福林和克洛伊乘坐橡皮艇来到博物馆附近，通过福林的电焊技能成功进入博物馆下方。克洛伊留守，两人开始行动，绕过障碍，最终进入博物馆。在无声中，他们制服了巡逻守卫，直奔存放油灯的区域。两人凭借高超的攀爬技巧，面对各种挑战，但在接近目标时，被警卫阻止。福林拿出枪，示意内森行动，但内森拒绝造成无谓的伤亡。直到得知使用的麻醉枪后，行动才继续。当福林面临危险时，内森果断开枪救下他，两人继续前行。在攀爬过程中，内森不慎失足，但在福林的帮助下，两人成功到达目的地。经过克洛伊的协助，他们找到了油灯。内森对油灯的真伪产生怀疑，将其摔碎，发现里面藏有地图，尽管地图上空白一片，但内森根据资料和松脂的线索，点燃松脂后，地图显出印记，揭示了马可波罗船队在爪哇岛（今属印尼）遭遇海啸被迫停留的地点。三人计划继续，内森被福林抛弃，独自面对追捕。在土耳其监狱关押三个月后，老友苏利文以大笔金钱为代价买通相关人员，换得内森的自由。同时，克洛伊也出现，向内森解释她并未出卖他。福林与臭名昭著的军阀拉扎诺维奇合作，正接近马可波罗的船队。三人分析后，决定里应外合，闯入拉扎诺维奇的营地。经过舟车劳顿，他们到达东南亚婆罗洲某地，克洛伊作为内应，提前在营地周围放置了炸弹。内森与苏利文负责引爆，吸引拉扎诺维奇的注意，以便潜入获取关于香巴拉的资料。最终，三人到达目的地，发现了通往香巴拉的秘密通道和真陀摩尼石。在城市内，内森与苏利文与福林的冲突不断升级，最终在城市最高点的酒店内，三人找到正确寺庙。在与武装直升机的交火后，内森与克洛伊安全逃离。艾莲娜的出现让内森吃惊，她与摄影师杰夫正在调查拉扎诺维奇的罪行。在寺庙内，内森与克洛伊发现用大殿内的镜子反射光线是进入密道的关键，最终找到了香巴拉的具体位置。面对拉扎诺维奇的追击，四人联手对抗，最终在火车上逃脱，并追踪到其部队。在雪山中，内森与克洛伊经历了与怪物的战斗，最终在一次爆炸中摧毁了拉扎诺维奇的部队，四人得以生还。内森被当地人救下，处于尼泊尔某个村落中，与艾莲娜重逢。雪佛老人向内森讲述了过去的经历，希望他继续探索，内森经历了一番挣扎后，决定继续调查。在雪山中，内森与丹津克服语言障碍，探寻通往香巴拉的路径。他们发现真陀摩尼石的图案和雪狼尸体，最终找到香巴拉。在香巴拉，内森与艾莲娜面对拉扎诺维奇的威胁，最终在生命之树下与福林展开激烈对抗。福林的自杀式攻击未能阻止内森与艾莲娜，但拉扎诺维奇最终被一群野人击败。三人安全离开，整个香巴拉在爆炸中消亡。经过多日的休整，艾莲娜从重伤中恢复，内森与克洛伊回到那个祥和的村子。苏利文赶至，克洛伊决定离开。她向内森提问是否爱上了艾莲娜，内森没有给出明确答案，但两人内心明白，最珍贵的宝藏或许就在彼此之间。
