《我的后半生》剧情围绕退休文学系教授沈卓然展开。发妻去世后，他开启相亲之旅，先后结识善解人意但因房产问题离开的护士长连亦怜、癌症复发后不告而别的女科学家聂娟娟、性格强势让他倍感压力的工会主任吕原，以及长相酷似发妻却提出棘手要求的乐水珊。在家庭方面，沈卓然的儿子沈青在事业与家庭间艰难平衡，儿媳刘丽娜操持家务却因沈青精神出轨面临婚姻危机，女儿沈黛因父亲新恋情内心挣扎，还因自身感情挫折历经痛苦，如曾遭遇渣男，怀孕时发现自己是 “第三者” 。
《我的后半生》45 集剧情围绕沈卓然一家展开。开篇，沈卓然在发妻离世后踏上相亲之路。在第 1 - 10 集中，他与连亦怜相遇，两人相处融洽，却因房产问题分道扬镳。11 - 20 集里，聂娟娟出现，二人感情升温，可聂娟娟因癌症复发悄然离去。
21 - 30 集，强势的吕原走进他生活，给沈卓然带来诸多压力。与此同时，沈青事业上困难重重，还因精神出轨让刘丽娜陷入婚姻危机；沈黛因父亲恋情心生不满，自身感情也坎坷不断。31 - 45 集，乐水珊出现，其酷似发妻的长相及要求让沈卓然陷入两难。最终，一家人在经历种种波折后，各自收获成长与感悟。
以沈卓然相亲为主线，串联起家庭各成员的故事。连亦怜、聂娟娟、吕原、乐水珊的出现丰富了沈卓然的情感历程，反映出老年人追求幸福时面临的现实困境。沈青、刘丽娜的婚姻危机，沈黛的感情挫折，这些情节交织，全方位呈现家庭生活的复杂面貌。
