窦漪房（杜云汐）是西汉初年的女性，她的母亲田香怜因后宫争斗而被迫自杀，云汐被慎儿父亲聂风所救。云汐与慎儿一起躲到舅舅家，但舅舅只能养一个孩子，慎儿因此被卖入青楼。云汐长大后误入宫中成为家人子，并一直保护着慎儿。吕后欣赏她的聪明能干，让她帮助12岁的皇后张嫣，后来又让她改名窦漪房，去代国监视薄姬母子。为了获得吕后的信任，漪房建议刘恒秘密练兵，使所有人都认为她是祸水。只有刘恒始终相信她，并封她为王后，夫妻俩共同经历了许多难关，最终成就了千秋大业。刘恒刘邦的四子，原代国之王，为人坚定、有勇有谋、壮志雄心。他善于隐藏自己的锋芒，在遇到窦漪房后，两人志同道合。在窦漪房的协助下，他仿照越王勾践，在修建的陵墓中暗暗招兵买马，操演兵士。经过多年磨练，刘恒不再是当年那个只能隐忍的代王，他带领着自己的军队扫清吕氏政权，成功压制住齐王刘襄，最终登上汉宫朝堂，成为君临天下的汉文帝。莫雪鸢（阿丑）是吕后身边最得力的杀手，她的身份在深宫里成谜。她掩藏着绝世的美貌，只求家人能平安。但在遇到窦漪房后，她开始学着相信，并放弃了爱情。姐妹二人在三十年的沉浮中携手并进，没有别的依托，唯有信任。帮助窦漪房成为皇后后，她的身份随之改变，但她的恋人周亚夫遇到了太后张嫣，让雪鸢误会。最终，雪鸢选择了吞金自杀，了结自己。聂慎儿王丽坤所饰演的“慎儿”和林心如饰演的“窦漪房”本是情谊深厚的好姐妹，但漪房大度和慎儿的自私形成了很大的对比，也造就了她们不同的人生。慎儿为了在后宫立住脚，变的攻于心计。利用刘恒和漪房的矛盾平步青云，封为慎夫人。当上了慎夫人的她处处刁难窦漪房，希望和窦漪房平起平坐，贪慕权势的她生了刘武，但是后来设计害死了雪鸢，窦漪房终于忍无可忍，设计赐死了慎儿。刘盈历史上的刘盈，在其母吕后的扶植下十六岁登上皇位，成为西汉的君王。在《美人心计》中，罗晋饰演的汉惠帝刘盈，不仅体现出作为一代君王的勤政爱民，更是诠释出了在吕后“垂帘听政”下他的无奈与无助。后来化名窦长君，作为窦漪房弟弟的身份在她周围保护她。最后为了平定七国之乱，保护梁王——窦漪房最爱的儿子自杀于诸侯王与窦漪房面前。周亚夫由何晟铭饰演的周亚夫是刘恒身边得力的大将军，和雪鸢情投意合，他和雪鸢的爱情缠绵纠葛，却在多次意外中屡屡误会窦漪房和雪鸢，来到汉宫，还是把自己妹妹的死耿耿于怀，受到聂慎儿的蛊惑想要逼宫废后，不过最后因为图谋叛乱而被抓，做为惩罚，命他和死去的平安郡主雪鸢冥婚。后被窦太后指婚，娶张太后（张嫣）。周亚夫最后了解了窦漪房，把一切误会都冰释了，帮助王娡放弃刺杀皇上的念头。最后在馆陶公主和王娡的请求下，做了刘彻的师傅，成就千古一帝。吕鱼出身大家闺秀，却因为庶出的身份，在父亲死后，被赶出家门。与好赌的母亲相依为命，本来日子过得很平静，却因为兄长吕禄要拉拢刘章而沦为政治的工具，刘章在未知她的身份时，是喜欢她的，所以才肯在金殿前抗婚。把她带到吕后面前，没想到吕后要他娶的，就是他身边这一个孤苦无依的小女子，刘章呆住了，他认为这一切都是一个阴谋，从此长达一年的同床异梦，而在政变开始之际，吕鱼又以一颗敏感的心，从容的站在了吕后这一面，保住了丈夫的性命，可是在刘章看来，这个女人又一次背叛了他，她费尽心机，九死一生，只为心上人能逃过生天，而他却一而再，再而三地误会她，当刘章得知一切，在街上铺了十里红毯，跪求她原谅之际，吕鱼选择了拒绝，她要留在长安，做他的内应，她要稳住吕后杀他的心，最后当刘章打下了江山，要跟她在一起时，军中却说她是吕家的人，纷纷要处死她，刘章为了这个女人，顺从了窦漪房的计谋，把江山给了刘恒，独自携美归隐，夫妻恩爱一生！张嫣刘盈的外甥女，鲁元公主的女儿，小小年纪便被立为皇后。在外祖母（吕太后）和母亲鲁元公主嘱咐下，张嫣不能说太多的话以免犯错，张嫣便从此不说话，直到遇见杜云汐，才开口说话。云汐设计将周采女生的儿子换给张嫣，使得她小小年纪便有了儿子，孩子名唤刘恭。长大后的张嫣因被周亚夫救下，从此便一见钟情，中年的她嫁给了周亚夫，但因病去世。王娡慎儿的女儿，吕太后的侄孙女，和慎儿长得一模一样。王娡最初嫁给金王孙为妻，后因为一些事而入宫，本身希望报复刘启（景帝），后得知金王孙并非刘启所杀，并将一切事实告诉刘启（自己并未失忆，想替夫报仇），被贬入永巷。在馆陶的帮助下使儿子成为皇帝，自己便成为皇太后。
