《大叔和他的妹妹》讲述了失语妹妹和长相像大叔的男孩之间发生的一系列故事。
故事中的妹妹从小患有失语症，这一特殊情况使得她在生活中面临诸多不便，也让她与周围人的交流存在障碍。男孩长相像大叔，与妹妹有着特殊的关联。继父希望男孩能多帮助妹妹，体现出继父对妹妹的关心，希望妹妹能得到更多的照顾；而母亲则警告男孩不可打妹妹的主意，男孩也答应了下来，这表明母亲对妹妹的保护欲较强，同时也为后续故事中男孩与妹妹的相处设定了规则。
男孩在与妹妹相处过程中，多次不小心与妹妹产生误会。例如撞见妹妹换衣服、拿到妹妹的三角胖次等，这些意外事件导致妹妹对男孩产生了抵触情绪，使得两人之间的关系变得紧张。在学校里，妹妹被恶霸盯上，男孩起初因认为不应干涉妹妹的生活而未出手，这反映出男孩内心对于是否介入妹妹生活的纠结；后来恶霸欺负妹妹，男孩出手将恶霸打晕，这一情节展现了男孩内心的正义感和对妹妹的保护欲。
妹妹的亲生姐姐找上门，认为男孩诱惑妹妹，还转学来到妹妹和男孩的班级监视男孩。亲生姐姐的出现为故事增添了新的矛盾和冲突，她对男孩的误解和监视行为，进一步影响了男孩与妹妹之间的关系，也使得故事的发展更加曲折复杂。整个故事围绕着这些人物之间的情感纠葛、矛盾冲突展开，展现了不同人物在面对各种情况时的态度和行为。
